自律神経障害における新たな抗体測定法を確立~本邦初の自律神経系疾患の新たな診断が可能に~

2015年03月19日
自律神経
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自己免疫性自律神経節障害(AAG)における
抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体
「抗gAChR抗体」の新しい測定方法や
疾患に罹患する患者の臨床像の報告です。



自律神経障害における新たな抗体測定法を確立
~本邦初の自律神経系疾患の新たな診断が可能に~


2015年3月19日
https://www.sankeibiz.jp/business/news/150319/prl1503190940005-n1.htm

国立病院機構長崎川棚医療センター(所在地:長崎県東彼杵郡、院長:宮下 光世)の

臨床研究部・神経内科の研究グループは、全国の医療施設との共同研究で、

自己免疫性自律神経節障害(AAG)における

抗自律神経節アセチルコリン受容体抗体「抗gAChR抗体」の新しい測定方法や、

疾患に罹患する患者の臨床像を報告します。


■自己免疫性自律神経節障害(AAG)とは

AAGは、免疫系の異常によって起こる自律神経系の疾患であり、

罹患者は起立性低血圧による立ちくらみや動悸・失神、

口腔内の乾燥、発汗の障害や暑がり、

排尿障害、便秘や下痢などの腸管運動障害、性機能障害など、

多彩な自律神経症状を呈します。

また、自律神経症状を部分的に呈する症例もあります。

本邦におけるAAG患者数は未だ不明であり、

今回の測定法樹立によるその把握が進むことが期待されます。


■新しい測定技術確立の背景

AAGは、抗自律神経節アセチルコリン受容体(gAChR)抗体などによる

「自己免疫機序を基盤に発症する自律神経節の炎症」と推測されていますが、

本邦におけるまとまったAAGの調査検討は十分ではありませんでした。

それは「抗gAChR抗体」の測定が米国でのみ可能であり、

本邦において不可能なことと無関係ではないことから

新しい自己抗体測定系の確立が急務でした。

また、AAGは、多様な自律神経障害を呈する疾患で、しばしば診断には難渋するものの

「抗gAChR抗体」が陽性のケースでは免疫治療が奏功する場合が多く、

この抗体の測定は臨床的意義が極めて高いと考えられていました。

「抗gAChR抗体」は、自律神経系の交感神経系・副交感神経系の

両方の神経節の伝達を阻害してそれぞれの自律神経障害をきたすことが

これまでの海外からの基礎研究で報告をされてきました(図1)。

そこで我々は高感度、簡便、安全かつ定量性を有する

「抗gAChR抗体」測定系の確立を2011年より目指しました。

迅速かつ正確な測定態勢を整備することで全国からの測定依頼に応え、

本邦におけるAAG患者の把握・頻度調査や臨床像解析につなげていくことを

目的としてこの研究が始まりました。

数年間にわたり集積された血清検体を解析した結果、

当該抗体陽性のAAG患者を同定することに成功し、

当該疾患の診断に「抗gAChR抗体」の測定が極めて有用であることを科学的に証明しました。

(図1)自律神経系(交感・副交感神経系)の模式図と「抗gAChR抗体」が作用する部位
http://www.atpress.ne.jp/releases/58842/img_58842_1.jpg


■『抗gAChR抗体測定法』とは

今回私たちが開発した『抗gAChR抗体測定法』では、

LIPS(リップス:ルシフェラーゼ免疫沈降システム)と呼ばれる

タンパク質間相互作用解析技術が利用されています。

今後、本法は多くの免疫疾患における抗体や

病原分子の測定への応用が期待されますが、

当院ではすでにいくつかの神経疾患や膠原病を対象とした

自己抗体測定業務を開始しています。

またAAGについてはこれまでよく病態のわからなかった、

診断に到達できなかった自律神経系疾患の診断に

この自己抗体の測定が貢献しています。

また、特に本症は免疫治療により自律神経障害が改善することから

治療につながる可能性が考えられます。

本研究成果は2015年2月11日(米国東部時間)に科学誌PLoS ONEオンライン版に掲載されました。


■研究の概要と成果

今回、本研究グループはこの「抗gAChR抗体」の測定系の樹立を目指しました。

この自己抗体の標的となる「gAChR」は「α3サブユニット」2つと

「β4サブユニット」3つの5量体からなるパターンが最も多いとされています。

我々が開発に取り組んだカイアシルシフェラーゼ免疫沈降システム

LIPS(リップス:luciferase immunoprecipitation systems)法は

米国で2005年に開発された測定法であり、

それをより高感度にα3・β4サブユニットごとの測定が可能になるように

応用・改良したもので、

これにより「抗gAChR抗体」の測定が可能となりました(図2)。

この測定法では測定値自体はルシフェラーゼ活性を示しており、

これが間接的に抗体量を反映するものとなります。

当院にて設定したカットオフのごく近傍の値を示すことが既に確認されている

任意のAAG患者血清(「陽性コントロール」と称しています)を同時に測定し、

陽性コントロール測定値を上回る場合にのみ「陽性」と判定しています。

抗体価を経時的に評価する場合には我々はantibody index(A.I.)として

サンプル測定値を陽性コントロール測定値で除したものを推奨しております

(抗体陽性であれば数値が1.000以上となります)。

測定に必要な血清は1mLで十分です。

この測定系は既製品の抗gAChRα3・β4抗体を用いて測定系としての正確さを確認しました。

(図2)抗体測定系LIPSの模式図
http://www.atpress.ne.jp/releases/58842/img_58842_2.jpg

実際にこの測定系を用いて日本全国より送付された血清検体

(原因のわからない、AAGが疑われる一次性自律神経ニューロパチーの50症例より採取)における

「抗gAChR抗体」の有無を調べました。

結果、この自己抗体は、

疾患対照34例(他の神経疾患に罹患されている患者から採取した血清検体)、

健常対照73例に比べて有意に多く陽性という結果が出ました(図3)。

一次性自律神経ニューロパチーの50症例では24症例(48%)が抗体陽性でしたが、

疾患対照では34例分の1、健常対照では73例分の0という結果でした。

そして抗体の測定値自体もAAG症例群では

疾患対照群と健常対照群に比べて有意に高いという結果でした(図3)。

表示単位としては上述のA.I.を用いています。

(図3)AAG症例群・疾患対照群・健常対照群の抗gAChRα3・β4抗体測定結果
http://www.atpress.ne.jp/releases/58842/img_58842_3.jpg


本抗体陽性AAG症例では広範な自律神経症状

(起立性低血圧による立ちくらみや動悸・失神、口腔内の乾燥、発汗の障害や暑がり、

排尿障害、便秘や下痢などの腸管運動障害、性機能障害など)を呈しやすいものの、

一部には頑固な便秘や起立性低血圧のみを呈した症例もありました。

また膠原病などの自己免疫疾患の合併を有しやすいほか、

中枢神経症状(物忘れ、精神症状など)や内分泌障害(無月経など)を併発していた症例もあり、

その臨床症状は多彩であると言えます。

しかし本症はまだ本邦における罹患者数は把握できておらず、

全国調査による実態解明が急がれます。

今回のこの研究により陽性と診断された症例では

免疫治療(ステロイドやガンマグロブリン、血液浄化治療など)の導入で

寛解に至ったところまで追跡できたものもあります。

臨床症状の改善だけではなく抗体レベルの低下も確認しており、

病状と本抗体の測定値はパラレルな推移をすると考えています。

以下リンク先をご覧下さい。
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のぞみ
この記事を書いた人: のぞみ
<発症原因>
中学時にいたずらによる椅子引きで
尾骨を骨折する
原因不明の多彩な症状が現れ
寝たきり車椅子生活となる
ドクターショッピングを重ね
脳脊髄液減少症だと
診断確定したのは発症から10年後

<診断・検査・治療病院>
国際医療福祉大学熱海病院

<検査結果>
画像診断より
腰椎から複数の髄液ダダ漏れ
脳下垂・硬膜肥厚・静脈拡張
髄圧一桁・残存率一桁の所見あり
脳脊髄液減少症と診断確定

<再検査>
先進医療が実施され再検査の結果
胸椎からの髄液漏れ有り
診断基準に該当
脳脊髄液(漏出症)と診断確定

<病歴20年・治療後10年・男性>
ブラッドパッチ療法2回
アートセレブ(人工髄液)髄注1回

<治療経過>
発症から20年、治療から10年経過
診断前後の7年間は介助が必要な
寝たきり車椅子生活となりましたが
治療+自己流リハビリを重ねて
多彩な症状は消失しましたが
僅かな頭痛・倦怠感の残存症状があり
共存しながらも社会復帰に至りました
全完治まであと一歩です
新ガイドライン策定news(2018年12月~) (4)
ブラッドパッチ療法保険適用決定(2016年) (3)
┗  ブラッドパッチ療法保険適用 (2)
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頭部アロディニア (2)
┗  頭部抜け毛・白髪・皮膚乾燥 (1)
ベル麻痺 (1)
石灰化上皮腫 (1)
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不眠・過眠・ナルコレプシー(オレキシン) (9)
むずむず脚症候群 (1)
高次脳・視空間認知力低下 (1)
めまい・吐き気・動悸 (4)
眼前暗黒感のめまい (1)
光過敏・複視・霧視・残像・視力低下 (2)
緑内障 (6)
加齢黄斑変性 (2)
目の不調は脳が原因 (12)
┣  眼瞼・顔面けいれん (1)
┣  眼球使用困難症 (2)
┣  中枢性羞明 (3)
┗  アーレン症候群 (2)
聴覚過敏・車酔いとめまい (1)
耳鳴り (4)
耳菅開放症 (2)
外リンパ瘻 (2)
メニエール病 「中耳加圧治療」 (2)
APD・聴覚情報処理障害 (1)
鼻詰まり (1)
味覚 (1)
嚥下障害 (1)
非歯原性歯痛 (1)
口内炎・ヘルペス・口角炎・味覚障害 (2)
歯肉炎・親知らず抜歯・ドライマウス (1)
顔のしびれ (1)
顎関節症・三叉神経痛・噛み締め (2)
慢性上咽頭炎・EAT(上咽頭擦過療法) (2)
咽頭痛・異物感・息苦しさ・期外収縮不整脈 (1)
リンパ扁桃腺の腫れ・下顎と首のしこり (1)
長引く咳・むせる咳・咳喘息との関連 (2)
甲状腺機能亢進症(別名バセドウ病) (1)
帯状疱疹 (1)
座位・起立・労作不耐・末梢神経障害 (1)
胸郭出口症候群 (3)
梨状筋症候群 (2)
頚椎症・ストレートネック (1)
肩・肩甲骨・背中・手足の痛み (4)
トゥレット症候群と不随意運動 (1)
血糖値上昇 (2)
反応性低血糖症 (1)
副腎疲労/副腎疲労症候群 (1)
IgG抗体検査に関する注意喚起 (1)
胃痛・胃液逆流・下痢 (1)
機能性ディスペプシア (2)
過敏性腸症候群(IBS) (2)
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┗  HPVワクチン (1)
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軽度外傷性脳損傷 (12)
外傷性脳損傷 (4)
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筋痛性脳脊髄炎/線維筋痛症 (42)
慢性疼痛 (10)
腰痛(慢性痛) (2)
神経障害性疼痛 (7)
複合性局所疼痛症候群(CRPS) (2)
神経疾患(脊磁計) (1)
脊髄刺激療法(SCS) (2)
筋筋膜性疼痛症候群(MPS) (1)
強直性脊椎炎(AS) (10)
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椎間板ヘルニア (1)
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認知症・認知障害・アルツハイマー病 (8)
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