クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制 -脳内の水の動きが鍵-

2019年05月20日
脳脊髄液
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脳内のカリウムイオン(K+)の排出(クリアランス)機構を促進することにより、
虚血後の脳損傷を軽減する仕組みを解明したニュースです。
詳細は、下記のURL先をご覧下さい。

クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制
-脳内の水の動きが鍵-


2019年5月20日 理化学研究所
http://www.riken.jp/pr/press/2019/20190520_3/

理化学研究所(理研)脳神経科学研究センター神経グリア回路研究チームの
毛内拡客員研究員(お茶の水女子大学基幹研究院自然科学系助教)、
平瀬肇チームリーダー、
慶應義塾大学医学部の安井正人教授らの国際共同研究グループ※は、
マウスを用いた研究から、脳内のカリウムイオン(K+)の排出(クリアランス)機構を促進することにより
虚血[1]後の脳損傷を軽減する仕組みを解明しました。

本研究成果は、さまざまな脳血管障害に共通して生じる組織損傷のメカニズムの解明と
その治療法の開発に貢献すると期待できます。

脳卒中[2]や外傷性脳損傷などの脳血管障害では、多くの場合、
障害発生部位だけでなく健康な部位にまで損傷が拡大します。
この損傷拡大には、主に脳内の細胞外のK+濃度の急上昇が引き金となることが知られています。

今回、国際共同研究グループは、ノルアドレナリン[3]と呼ばれる
神経伝達物質の受容体(アドレナリン受容体)を阻害すると
脳梗塞[2]後の神経保護と脳機能回復の効果があることを見いだしました。
そして、脳内の水の動きを調べた結果、アドレナリン受容体の阻害によって、
「アクアポリン4[4]」と呼ばれる水分子の透過を担う膜タンパク質の
アストロサイト[5]における局在が確保され、
K+濃度の正常化が促進されることを見いだしました。

本研究は、米国の科学雑誌
『Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)』の
オンライン版(5月13日付け:日本時間5月14日)に掲載されました。

背景
脳卒中や外傷性脳損傷などの脳血管障害では、多くの場合、
障害発生部位のみならず健康な部位にまで損傷が拡大してしまう二次的損傷が起こります。
この二次的損傷によって、うつ病や言語・認知・運動機能障害などの後遺症が生じ、
長期にわたる日常生活の質の低下およびリハビリや介護の必要性から、
社会的・経済的な損失が問題となっています。

損傷拡大には、脳血管障害の最初期(超急性期)に繰り返し生じる
異常な神経興奮の波の伝播(拡延性脱分極)が関与しています。
拡延性脱分極の発生には、主に脳内のカリウムイオン(K+)濃度の急上昇が引き金となります。
脳血管障害の一種である虚血性脳卒中では、脳血管が詰まること(梗塞)によって生じる
虚血が組織の壊死を引き起こします。
現在利用されている脳梗塞の治療法は、血栓溶解剤や脳保護薬などの対処療法であり
細胞外K+濃度の正常化を標的とした具体的な治療法の開発が喫緊の課題となっていました。

脳は、頭蓋骨の中で脳脊髄液[6]と呼ばれる液体に浸っています。
脳脊髄液は、ナトリウムイオン(Na+)やK+をはじめとするさまざまなイオンが含まれており、
健常状態にある脳では各イオン濃度は一定に保たれています。
脳脊髄液は頭蓋内を循環し、その動態が脳機能の恒常性に重要な役割を果たしていると考えられますが、
その詳細は完全には解明されていません。

平瀬チームリーダーらは、これまで脳脊髄液の動態に、
水分子の動態が関与することに着目して研究を進めてきました。
2018年には、脳脊髄液を脳組織内へ浸潤させる機序に、
水分子の透過を担う「アクアポリン4」という膜タンパク質(チャネル分子)が関与する検証実験を行いました注1)。

また脳脊髄液の動態に、神経伝達物質のノルアドレナリンが関与している可能性があります。
これまで、ノルアドレナリンの受容体(アドレナリン受容体)を阻害することによって、
脳脊髄液の浸潤が促進される
ことが報告されています注2)
さらに脳梗塞の直後、脳のノルアドレナリン濃度が急激に増加することが知られています。
これまで、脳梗塞の超急性期においてアドレナリン受容体に着目した研究結果は
断片的に報告されていますが、統一的な見解は得られていませんでした。

そこで、国際共同研究グループは、アドレナリン受容体を阻害することで、
脳脊髄液の浸潤を促進し、脳梗塞後の細胞外K+濃度の正常化を図れると予想しました。

研究手法と成果
国際共同研究グループはまず、レーザーを用いた光血栓法[7]によって、
大脳皮質に局所的に脳梗塞を生じる脳梗塞モデルマウスを作製し、
アドレナリン受容体の阻害薬の効果を調べました。
24時間後に脳の損傷を評価するTTC染色を行った結果、
アドレナリン受容体の阻害薬を投与しないマウスでは、
レーザーを照射した面積よりも損傷部位が広がっていました。
一方、マウスにアドレナリン受容体の阻害薬をあらかじめ投与した場合は、
損傷を最小限に食い止められることを見いだしました(図1)
また、脳梗塞発生から2時間以内であれば、事後投与も有効であることが分かりました。
さらに、ヒトの脳梗塞に近いモデルとして用いられる、中大脳動脈閉塞・再灌流による
脳梗塞モデルマウスでも同様の結果が得られました。

また、右側大脳皮質に梗塞をおこしたマウスを透明な円柱の中で自由に行動させ、
つかまり立ちをする際に使用する前肢の使用パターンを観察しました(シリンダー試験)。
その結果、マウスは脳梗塞後2日間にわたって、左側皮質が支配する右前肢を使用する頻度が上昇しました。
一方、アドレナリン受容体の阻害薬を事前に投与したマウスでは、
左右の前肢の使用頻度に差は見られませんでした(図2)
これにより、アドレナリン受容体の阻害薬の事前投与は、
行動試験による運動機能の回復にも有効であることが分かりました。

次に、脳梗塞に伴う脳内の水の動きの変化を詳しく調べるために、
主にアストロサイトに発現するアクアポリン4のみを蛍光物質で標識する手法
(免疫組織化学染色法)を用いて、脳内のアクアポリン4の分布を可視化しました。
その結果、脳梗塞3時間後では、損傷部位でアクアポリン4の標識が約6割減少していました。
一方、アストロサイトにだけ発現している別のタンパク質(GLAST)の発現には
変化が見られませんでした(図3上)
このことは、アクアポリン4の減少が細胞死によるものではないことを示唆しています。
一方、アドレナリン受容体の阻害薬を事前に投与すると、
アクアポリン4の標識が維持されることを見いだしました(図3下)。

さらに、アクアポリン4を欠損した遺伝子改変マウスでは、
アドレナリン受容体の阻害薬による神経保護効果は得られませんでした。
また、アドレナリン受容体の阻害薬を事前に投与した後に、脳梗塞を起こし、
さらに1時間後に薬を用いてアクアポリン4の機能を一時的に阻害しても、
アドレナリン受容体の阻害薬の効果が得られないことを見いだしました。
これらの結果は、アドレナリン受容体の阻害による神経保護効果に、
アクアポリン4の機能が重要な役割を果たしていることを示しています。

イオン選択性微小電極を用いて、大脳皮質細胞外のK+濃度を直接測定した結果、
脳梗塞直後から3時間後にわたって通常の4~5倍の高い水準のK+が検出されました。
一方、アドレナリン受容体の阻害薬を事前に投与した場合は、
約60分後に正常な水準に戻っていました。
また、アクアポリン4を欠損した遺伝子改変マウスではアドレナリン受容体の阻害薬を
事前に投与したとしても、K+濃度は高いままでした(図4A)。

次に、脳梗塞後30分後に、トレーサーを脳脊髄液中に注入し、
次の30分間でのトレーサーの脳組織内への浸潤を調べました。
その結果、脳損傷部位では脳脊髄液の浸潤が通常と比べて小さくなっていました。
このことは、損傷部位では細胞外組織液[6]が滞留していることを示しています
一方、アドレナリン受容体の阻害薬を事前に投与した場合は、
正常に浸潤することを見いだしました(図4B)。

以上の結果から、国際共同研究グループは、
「アドレナリン受容体の阻害によってアクアポリン4の局在が確保され、
脳脊髄液の移動によって、K+濃度を正常化し、
神経保護と脳機能回復を促進する」という排出(クリアランス)のモデルを提案しました(図5)。

今後の期待
本研究成果は、さまざまな脳血管障害に共通して生じる
組織損傷のメカニズムの解明に貢献すると考えられます。
さらに本研究成果は将来的に、
細胞外K+濃度の正常化を標的とした脳梗塞の早期対処法を開発するための
橋渡しとなることが期待できます。
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のぞみ
この記事を書いた人: のぞみ
<発症原因>
中学時にいたずらによる椅子引きで
尾骨を骨折する
原因不明の多彩な症状が現れ
寝たきり車椅子生活となる
ドクターショッピングを重ね
脳脊髄液減少症だと
診断確定したのは発症から10年後

<診断・検査・治療病院>
国際医療福祉大学熱海病院

<検査結果>
画像診断より
腰椎から複数の髄液ダダ漏れ
脳下垂・硬膜肥厚・静脈拡張
髄圧一桁・残存率一桁の所見あり
脳脊髄液減少症と診断確定

<再検査>
先進医療が実施され再検査の結果
胸椎からの髄液漏れ有り
診断基準に該当
脳脊髄液(漏出症)と診断確定

<病歴20年・治療後10年・男性>
ブラッドパッチ療法2回
アートセレブ(人工髄液)髄注1回

<治療経過>
発症から20年、治療から10年経過
診断前後の7年間は介助が必要な
寝たきり車椅子生活となりましたが
治療+自己流リハビリを重ねて
多彩な症状は消失しましたが
僅かな頭痛・倦怠感の残存症状があり
共存しながらも社会復帰に至りました
全完治まであと一歩です
新ガイドライン策定news(2018年12月~) (4)
ブラッドパッチ療法保険適用決定(2016年) (3)
┗  ブラッドパッチ療法保険適用 (2)
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強直性脊椎炎(AS) (10)
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